Pályázat fontosabb kitűzött feladatai:
a) újszerű mikrofizikai modell alkalmazása a ködképződés tanulmányozására;
b) az időjárási feltételek számszerű dinamikus alapú leírása (két skálán elvégezve), eredményeképpen minden vizsgált esetre nagy tér és időbeli felbontású, komplex meteorológiai adatbázis;
c) hideglégpárnás helyzetek okozta légszennyező anyagok koncentráció növekedése mértékének meghatározása Magyarország nagyvárosaiban;
d) a hideglégpárnás helyzetekben fennálló nagy légnedvességnek, illetve ködnek a PM10 koncentráció szabványos mérésére gyakorolt hatásának vizsgálata.

Kutatás módszertana: laboratóriumi megfigyelés, légkörben végzett mérés és numerikus modellezés. A vizsgált folyamat komplexitása, mindhárom módszer alkalmazását megköveteli.

Elért eredmények:
(a) Saját fejlesztésű numerikus modell segítségével vizsgáltuk az aeroszol részecskék kémiai és fizikai jellemzőinek, valamint a légköri szennyező gázok szerepét a köd fizikai és kémia tulajdonságának alakításában (pl. látás távolság, ködöt alkotó vízcseppek kémhatása). Egy indiai együttműködés keretében összehasonlító számításokat végeztünk Budapesten és Delhiben kialakult köd jellemzőit tekintve. A két helyszínen jelentősen különböztek a környezeti feltételek. Delhiben jóval nagyobb volt a levegő szennyezettsége, közel egy nagyságrenddel nagyobb volt az aeroszol részecskék koncentrációja, továbbá a részecskék vízben való oldhatósága közel duplája a Bp-en mért értékeknek. A modelleredmények azt mutatják, hogy: (i) A ködcseppecskék és 0,1 µm–nél kisebb aeroszol részecskék közötti ütközés jelentősen csökkenti az aeroszol részecskék koncentrációját. (ii) A légköri szennyező gázok mennyisége jelentősen befolyásolja a ködcseppekben lejátszódó szulfát képződést. Ennek hatására jelentősen nő a köd cseppek elpárolgása után visszamarad aeroszol részecskék vízben való oldhatósága. Ez egyrészt lassítja a köd megszűnését, másrészt pedig elősegíti az újabb köd kialakulását.

(b) A köd kialakulásának operatív módon történő, megbízható előrejelzése napjainkban továbbra is nagy kihívás. Az OMSZ munkatársaival közösen új eljárást dolgoztunk ki a köd kialakulásának előrejelzésére. A fejlesztést beépítettük a világszerte elterjedten használt WRF mezoskálájú időjárás előrejelzés céljára alkalmazott modellbe. A fejlesztésnek köszönhetően sokkal pontosabban tudjuk előrejelezni a ködöt alkotó vízcseppek koncentrációját, és ennek köszönhetően köd fejlődését döntően befolyásoló sugárzási folyamatok hatását, valamint a látástávolságot. A köd kialakulását és fejlődését jelentősen meghatározzák a felszín és a légkör közötti kölcsönhatás valamint a sugárzási folyamatok. Ezért ezen folyamatok pontos modellezése meghatározó jelentőségű. Az elvégzett esettanulmányok alapján azt találtuk, hogy a turbulens kinetikus energián alapuló határréteg sémák és az RRTM (Rapid Radiative Transfer Model) sugárzási sémák együttes alkalmazása a legcélravezetőbb a ködös helyzetek előrejelzésére.

(c) A talajtextura szerepe a helyi ködképződési folyamatokra nézve fontos. A numerikus esettanulmányokra alapozott vizsgálatok azt mutatták, hogy a részletes, hazai (MTA Talajtani Kutatóintézet által készített) talajtextúra valamint az OMSZ által kifejlesztett un. Dunay féle iterációs talajnedvesség kezdeti értékként történő alkalmazása javítja a határréteg nedvesség előrejelzését. Az eredmények az operatív modellfuttatásoknál bevezetésre kerültek. A program keretében létrehozunk egy adatbázist, ami talajnedvességi és hőmérsékleti adatokat tartalmaz három különböző mélységben mérünk a talajban. A méréseket 2017-ben kezdtük, az adatok feldolgozását a projekt lezárását követően kezdjük meg.

A jelen pályázatban új mitokondriális terápiát tervezünk szívelégtelenségre és gyulladásos betegségekre – köztük szeptikus sokkra -, és a fenti betegségek gyógyítására új szintetikus kismolekulákat tervezünk és állítunk elő, melyekkel a fenti betegségek progressziója lassítható, vagy megállítható. Jelenleg a szívelégtelenség egy népbetegség, míg a szeptikus sokk halandósága elképesztően magas (30-40%). Ezért társadalmi szempontból is rendkívüli fontosságú e területeken terápiás lehetőségek kidolgozása.

A projekt megvalósítása során új mitokondriális terápiás módszer megalapozását tervezzük szívelégtelenségre és gyulladásos betegségekre – köztük szeptikus sokkra -, és a fenti betegségek gyógyítására új szintetikus kis-molekulákat tervezünk és állítunk elő, melyekkel a fenti betegségek progressziója lassítható, vagy megállítható. A kidolgozott terápiás módszer mind hazai, mind nemzetközi kitekintésben jelentős lépésnek minősül.

A projekt eredményeként olyan multidiszciplináris stratégiai műhely jöhet létre, amely hazai és nemzetközi pályázatokban sikeresen szerepelhet és lehetőséget biztosít nemzetközi kutatási hálózatokhoz történő csatlakozásra is.

A tervezett szintetikus kémiai alkalmazások számos újdonságot hozhatnak: a heterogenizált katalizátorok vagy az alternatív oldószerek használata jól illeszkedik a modern kémia elvárásaihoz, hiszen alkalmazásuk a klasszikus reakciókhoz képest kisebb környezetterheléssel jár. Ugyanebbe az irányba hat a nagy szelektivitású (azaz nagy kemo-, regio- és enantioszelektivitássa járó) reakciók fejlesztése, a céltermék minél kevesebb melléktermékkel kísért előállítása.

Mind a szintetikus kémiai, mind a biokémiai terület résztvevői több évtizedes tapasztalatokkal rendelkeznek a módszerek kifejlesztése és alkalmazása terén. A kutatócsoportok vezetői mögött megfelelő tudományos szakmai háttér áll; valamennyien akadémiai doktori fokozattal, vagy elkészült MTA doktora értekezéssel rendelkező szenior kutatók.

Összefoglaló a projekt megvalósításának 1. évéről

Kialakításra került egy olyan, tudományosan versenyképes kutatóműhely, amely a résztvevő kutatókat támogatja ismereteik bővítésében és tudományos céljaik elérésében. Vizsgálataink hozzájárulnak a mitokondrium károsodási folyamatok alaposabb megismeréséhez, melyek fontosak lehetnek a fent leírt modelleken kívül az öregedés – különösen a mitokondriális öregedés – folyamatainak jobb megismerésében. A vállalt biológiailag aktív kismolekulák szintézise olyan új lehetőségeket biztosít számunkra, melyek segítségével új típusú gyógyszer-jelölt vegyületek kifejlesztését célozhatjuk meg. Ezek a származékok a mitokondriális permeabilitás átmenet és a PARP-1 gátlásán, valamint a mitokondriális fúzió aktiválásán keresztül pozitív irányba változtatják meg az átprogramozást és elősegítik a regenerációs folyamatok aktiválását. A célvegyületek szintézise részben korábbi alapvázak új funkciós csoportjainak kialakítására, másrészt farmakológiai fontosságú alapvázak új szintetikus elképzelések mentén történő kialakítására irányul. Az elmúlt időszakban nagyhatékonyságú konvencionális és modern szintetikus módszerek (elsősorban átmenetifém-katalizált keresztkapcsolási és karbonilezési homogénkatalitikus reakciók) olyan kombinációit alkalmaztuk, amelyek lehetővé tették nemcsak a céltermékek szintézisét, de a zöldkémiai alapelvek előtérbe helyezését is. A kiváló hozamokkal és minimális melléktermék-képződéssel járó reakciók lehetőséget biztosítottak újszerű szintetikus építőelemek nagy változatosságú panelszerű beépítésére. A katalitikus reakciók megvalósításának előfeltétele a katalizátorként alkalmazott átmenetifém-komplexek elemi reakcióinak, a koordinációs szférában lejátszódó átalakulások feltérképezése. Jelentős előrelépést sikerült elérnünk új funkcionalizálási (elsősorban karbonilezési (amino- és alkoxikarbonilezési) reakciók modellvegyületeken történő megvalósítása terén. Az előállított vegyületcsaládok között találtunk ígéretes hatású PARP inhibitor vegyületet. A kurkumin származékok között azonban egyértelmű hatás-szerkezet összefüggést nem sikerült megállapítani a sejtproliferáció befolyásolására gyakorolt hatásuk alapján. Mivel a mitokondriumok fragmetációja számos olyan betegség kialakulásában és progressziójában játszik jelentős szerepet, mint a kardiovaszkuláris-, metabolikus- és gyulladásos betegségek és a tumorok. Ezért rendkívül fontos célunk olyan nem toxikus vegyületek kifejlesztése, melyek aktiválni tudják a mitokondrium fúziót. Kimutattuk, hogy egy amidoxim származék aktiválja az Opa1 GTP-ázt (ami felelős a belső membrán fissziójáért) és összességében a mitokondriális fúzió aktiválásáért, anélkül, hogy a mitokondriális légzési láncot negatívan befolyásolná. A fenti vegyület protektív hatásúnak bizonyult számos betegség modellen és humán vizsgálatokban. Ehhez a vegyülethez hasonló szerkezetű származékokkal rendelkezünk és elkezdtük ezek vizsgálatát is. Ez az amidoxim származék nemcsak mitokondriális fúzió aktivátor, de nagyon kedvező toxikológiai jellemzőkkel is bír. Kimutattuk továbbá, hogy a PARP gátlása megvédi a mitokondriális fragmentációt oxidatív stresszben és ez a folyamat részben az Akt, MKP-1 és PKCdelta aktiválásával történik. Azonosítottunk továbbá egy új retrográd útvonalat, melyen keresztül a PARP1 enzim gátlása védi a mitokondriumot: ez a PARP-1-ATF4-MKP-1-JNK/p38 MAPK-mitokondrium retrográd útvonal. In vivo vizsgálatainkban kimutattuk, hogy a doxycyclin (antibiotikum) védő hatást mutat krónikus szívkárosodás modellben és gátolja a mitokondriális fragmentációt, valamint az oxidatív stressz indukálta és a membrán potenciál összeomlást. Ez további vizsgálatainkat tekintve azt is jelenti, hogy létezhet más kémiai alapstruktúra a mitokondrium fragmentációval szembeni védelemben.

Összefoglaló a projekt megvalósításának 2. évéről

A projekt keretében - a 2. mérföldkő célkitűzéseivel összhangban - a következő részterületeken végeztünk kutatásokat. (A felsorolás nem teljes.)

• PARP-1, PARP-2, mPT inhibitor és Opa1 aktivátor kismolekulák szintézise Benzimidazolok (mint potenciális PARP inhibitor vegyület család) és paramágneses vinilhalogenidek Buchwald-Hartwig-keresztkapcsolási reakcióival új tetraciklusos vegyületeket, továbbá 4-karboxamidobenzimidazol származékokat, 5-karboxamido kinoxalinokat, liponsavamid-nitroxid konjugátumokat szintetizáltunk. Bbenzimidazol származékok, piridin-amidoximok, fahéjsav-amidoximok, valamint a BGP-15 szintézise során olyan palládium-katalizált szintetikus megközelítéseket alkalmaztunk, amelyek a korábbi szintézislépések számát lényegesen csökkentik, szelektivitásuk révén jobb hozamot tesznek lehetővé.

• Új, palládium- és ródium-katalizált homogénkatalitikus reakciók alkalmazása ismert kismolekulák előállítására irányuló szintézisekben. Mind az új katalizátorrendszerek (foszfakoronaéter típusú ligandumok, P-heterociklusos származékok átmenetifém-komplexei) kifejlesztése, mind a környezetbarát (zöldkémiai) megközelítések területén végeztünk kutatómunkát. Alternatív szén-monoxid források (paraformaldehid, hangyasav, dimetilformamid) és alternatív oldószerek (ionfolyadékok, gamma-valerolakton) sikeresen alkalmazhatók különböző karbonilezési reakciókban. Palládium-katalizált aminokarbonilezés mint kulcsreakció felhasználásával magvalósítottuk tiazolok és tiadiazolok aminokarbonilezését; oxazolinok szintézisét aminokarbonilezés/gyűrűzárás reakciósorral; aminotiazol és aminotiadiazol származékok mint nukleofilek alkalmazásával karbonsavamidok szintézisét.

• A katalizátorok elválasztásának és újra-felhasználásának vizsgálata ionfolyadék / szerves oldószer kétfázisú rendszerek vagy reverzibilis oldószerek felhasználásával. Vizsgáltuk benzimidazol származékok előállítását ionfolyadék oldószerben. Foszfónium-, pirdínium- és imidazóliumionokkal módosított hordozókat készítettünk, melyekre palládium-katalizátorokat rögzítettünk. A katalizátorok aktivitását és a megfelelő szelektivitás eléréséhez szükséges reakciókörülményeket modell-vegyületeken teszteltük. Magnetit tartalmú poli-ionfolyadék hordozóra rögzített Pd-katalizátorokat készítettünk, melyek a reakció végén egy mágnes segítségével távolíthatók el a reakcióelegyből. • PARP-inhibitorok gyulladásgátló hatásának vizsgálata; a mitokondriális permeabilitás gátlása új kismolekulákkal és ezek jelátviteli hatásainak analízise. Az újonnan szintetizált vegyületek PARP1 gátló hatását vizsgáltuk rekombináns PARP1-en. Töb vegyület nano-moláris koncentráció tartományban is gátló hatást fejtett ki. A PARP1 gátlók gátolják az oxidatív stressz indukálta sejthalált bizonyos körülmények között. A BGP-15 vegyülethez hasonló új amidoxim származékok hatását is vizsgáltuk a mitokondriális fragmentációra. In vitro assay rendszert fejlesztettünk ki Opa1-Opa1 interakciók vizsgálatára. Vizsgálataink mutatták, PARP gátlók képesek voltak csökkenteni a mitokondriális fragmentációt, valamint az apoptotikus és nekrotikus sejthalált is modell rendszerekben. Kimutattuk RAW makrofágokon, hogy az LPS indukálta mitokondriális permeabilizáció gátolható a mitokondriális ciklofilin D elnyomásával, és jelentősen lecsökkenthető az LPS-indukálta Citokin és Kemokin expresszió, mind sejtes modellen, mind LPS-indukálta élő állat modellen. Egy 4-quinazolinon származék (PARPI)-kavitand kölcsönhatást vizsgálva a mikroszolvatáció fontosságára hívtuk fel a figyelmet.

• Mitokondriális fragmentáció gátlásának vizsgálata cardiomiocitákon és pulmonáris epiteliális sejteken; mP.T gátlók vizsgálata hipertónia indukálta szívnagyobbodásra és a szöveti reprogramozásra. Az SHR állatokon végzett BGP-15 kezeléssel vizsgáltuk a következő fehérjéket:: TGF-beta/SMAD2; STAT-JAK. Neonatalkardiomyocitákon végzett szelektív alpha-1-actinin és MitoTrack-red jelölésekkel nyonon követtük a mitokondriális fragmentációt különböző stresszorok (h2o2, NMMG) és hatóanyagok (L2286, BGP15, Olaparib) jelenlétében. Az OPA TG genotípus hatását vizsgáltuk szívelégtelenség kialakulására. Elkészítettük 6 hónapos OPA1 TG és vad típusú egerek baselineechokardiográfiás felvételeit; létrehoztunk egy új szívelégtelenség modellt. Resveratrollal szívelégtelen betegpopuláción végzett humán klinikai vizsgálatból származó vér RNA minták integritás vizsgálatát végeztük el. A kutatócsoport tagjai részt vettek a 2018. második felében megérkezett 6 nagyműszer beszerzésében és beüzemelésében. A projekt számának feltüntetésével 2018. májusáig 40 közlemény (közülük 22 kiemelkedő hatású (Q1 kategóriájú)) jelent meg. A 2018 végéig megjelenő közleményeink száma várhatóan kb. 55 ( közülük kb. 30 Q1 kategóriájú).

Gyógyszerfejlesztés Pécsett és Veszprémben (1. rész)

2017-ben a Pécsi Tudományegyetem és konzorciumi partnere, a Pannon Egyetem GINOP pályázat keretében (GINOP-2.3.2-15-2016-00049) 1,275 Mrd Ft támogatást nyert el gyógyszerfejlesztési céllal. Az 'Új szintetikus kismolekulák tervezése szöveti reprogramozásra' című pályázat során a konzorcium munkájában részt vevő kutatók szívelégtelenségre és gyulladásos betegségekre alkalmazható új, mitokondriális módszer megalapozását tűzték ki célul. A szeptikus sokkra és a fenti betegségek gyógyítására új szintetikus kismolekulákat terveznek és állítanak elő, amelyekkel a betegségek progressziója jó eséllyel lassítható vagy megállítható. A kutatási projekt vezetője Kollár László, a PTE Természettudományi Karának professzora, társ-projektvezetője Sümegi Balázs, a PTE Általános Orvostudományi Karának professzora, a konzorciumi partner munkáját Skodáné Földes Rita, a Pannon Egyetem professzora irányítja. Az elvégzett kutatómunkáról a program vezetői nemcsak a támogató felé tartoznak beszámolási kötelezettséggel, hanem időről időre – a támogatási szerződés előírásaival összhangban, a szélesebb közvélemény tájékoztatására – sajtóközleményekkel is jelentkezniük kell. Jelen közleményben – a kutatómunka összetettsége miatt – csupán az új vegyületek előállítását célzó kémiai vizsgálatokról számolunk be röviden. Az elmúlt időszakban a szintetikus kémiai műhelyekben (a Pannon Egyetem Szerves Kémia Intézeti Tanszékén Skodáné Földes Rita, a PTE ÁOK Szerves és Gyógyszerkémiai Intézetében Kálai Tamás, a PTE TTK Kémiai Intézetében Kollár László vezetésével) folyó kutatásokból, a tervezett szintézisekhez kapcsolódó alapkutatási eredményeinkből számos közleményt jelentettünk meg vezető nemzetközi folyóiratokban. Kísérleteink részben korábbi alapvázak új funkciós csoportjainak kialakítására, másrészt farmakológiai fontosságú alapvázak új szintetikus elképzelések mentén történő felépítésére irányulnak. Ezek közül a legelőrehaladottabb fázisban a nitrogéntartalmú gyűrűs vegyületek (N-heterociklusos származékok), és különösképpen ezek stabilis nitroxidjainak kutatása áll. Utóbbiak nem-vitamin hatású antioxidánsoknak tekinthetők. A célvegyületek egy része megkívánja új, szintetikus megközelítések alkalmazását. A kiváló hozamú szerves kémiai alapreakciók mellett olyan nagy szelektivitású (azaz több lehetséges termék esetén egyetlen termék keletkezését preferáló) homogénkatalitikus reakciók is szerepet kapnak, ahol a reakció 'lelke' (kevésbé fennkölten a reakció végrehajtásának 'eszköze'), az átmenetifémeket tartalmazó ún. komplex vegyület. A tervezett vegyületek között előfordulnak olyanok, amelyek molekulái tükörképi párok formájában léteznek, és e párok eltérő biológiai aktivitással rendelkezhetnek. A modern szintetikus kémia eredményeinek, valamint saját kutatási eredményeink felhasználásával lehetőség nyílik csupán egyik tükörképi forma előállítására. Az előállított vegyületek között találtunk ígéretes hatású, potenciális farmakológiai alkalmazással kecsegtető származékokat. Ezen eredményeinkről szóló rövid közleménnyel várhatóan fél év múlva jelentkezünk.

Összefoglaló a projekt megvalósításának 3. évéről

A kutatócsoport tagjai részt vettek a 2019. második felében megérkezett további nagyműszerek (GC-MS, gázkromatográfok, ionkromatográf) beszerzésében és beüzemelésében. (Ily módon teljessé vált a projekt keretében beszerezni kívánt műszerpark.) A projekt számának feltüntetésével az elmúlt kutatási évben további 24 referált (SCI) közleményünk jelent meg – közülük 14 Q1 (SCIMAGO) kategóriájú. A projekt keretében - a 2020. január végi mérföldkő célkitűzéseivel összhangban - a következő területeken végeztünk kutatásokat az elmúlt esztendőben.

• A korábbi biokémiai vizsgálatokban sikeres származékok szerkezeti analogonjainak szintézise. Folytattuk a liponsavamid-nitroxid konjugátumok, illetve a bioaktív aminok-liponsavamid konjugátumok szintézisét. A biológus/biokémikus partnerrel együtt dolgozva arra jutottunk, hogy a pirrolin nitroxid-konjugátumok bizonyultak hatékonynak, mint új támadáspontú, kettős hatású liponamid reduktáz inhibítorok. A korábbi benzimidazol alapú PARP inhibítorok analógiájára, 1,4-diazin alapú vegyületeket (potenciális PARP inhibítorokat) állítottunk elő. Korábban kurkumin analóg, antiproliferatív 3,5-diarilidénpiperidon származékot szintetizáltunk. Az újabban szintetizált, aromás gyűrűn elektronszívó szubsztituenst tartalmazó származékok bizonyultak a leghatékonyabbnak. A korábban H-2545 névre hallgató, szívizomban akkumulálódó ftálimid alapú kardioprotektív szer analogonjainak előállításába kezdtünk, ahol a savamid funkciókat triazol izosztérekkel kívánjuk kiváltani, azid-acetilén kapcsolási reakció segítségével. A homogénkatalitikus reakciók nagy szelektivitását kihasználva mind a triazol-, mind a benzoxazol- és benzimidazol-vázas vegyületek körében nagy hatékonyságú szintéziseket (kapcsolási és karbonilezési reakciókat) valósítottunk meg

• Hordozóra rögzített katalizátorok kifejlesztése és ionfolyadék/szerves oldószer kétfázisú rendszerek alkalmazása oxidációs reakciókhoz. Ez elsősorban a Pannon Egyetem kutatóinak (konzorciumi partner) kutatási területe. Az ismert termékek környezetbarát módszerekkel végzett szintézise során alternatív oldószerek (ionfolyadékok, gamma-valerolakton) tesztelésével foglalkoztunk.

• Mfn1, Mfn2, rekombináns fehérjék előállítása. GTPáz aktivitásának aktiválása/gátlása kismolekulákkal. Az Mfn1 és Mfn2 rekombináns fehérjék előállítására prokarióta expressziós vektorba rekombináns technikával beillesztettük a fehérjéket kódoló DNS szekvenciákat a glutation S-transzferáz (GST) szerkezeti gén szekvenciája elé. A kompetens sejtekbe ranszformált vector így Mfn1-GST, illetve Mfn2-GST fúziós fehérjét fejezett ki, amelyeket GST affinitáskromatográfiás oszlopon tisztítottunk. A rekombináns Mfn1, illetve Mfn2 fehérjéket a GST-ről trombinnal hasítottuk le. Az eluátumot dializáltuk, majd fagyasztva szárítással a vizet eltávolítottuk. Az így kinyert rekombináns fehérjék GTPáz aktivitását meghatároztuk, és azt az irodalmi értékekkel összevethetőnek találtuk. A fehérjék GTPáz aktivitását befolyásoló kismolekulák tesztelése jelenleg folyik.

• Az Opa1 GTPáz szerepének vizsgálata a kriszta struktúra fenntartásában, illetve a mtDNA bioszintézisére A mtDNS bioszintézisét finoman reguláló eljárást egyelőre nem sikerült találnunk. A vizsgált vegyületek vagy teljesen megállították, vagy egyáltalán nem befolyásolták a mtDNS bioszintézisét. A használt referencia vegyületek tanulmányozása kapcsán azt találtuk, hogy a vinpocetine részlegesen gátolta a mitokondriumokból történő kalcium kiáramlást, valamint a szétkapcsoló szerrel kiváltott respirációt. A vegyület ugyancsak csökkentette a kalcium kiváltotta mitokondriális kálcium kiáramlást, valamint a kálcium indukálta mitokondriális duzzadást. Csökkentette továbbá a mitokondriális ATP szintézis sebességét, miközben növelte az ATPáz aktivitást. A mitokondriális reaktív oxidative spécieszek képződését a vinpocetine minden vizsgált esetben gátolta. A mtDNS téma egy másik aspektusaként, irodalmi adatok alapján felmerült, hogy a steril szeptikus sokkban a mitokondriumból esetlegesen kijutó mtDNS megváltoztathatja a génkifejeződést. Első lépésben azt vizsgáltuk, hogy jut-e ki ilyen körülmények között mtDNS a mitokondriumból.

• PARP-gátlók és mPT inhibitorok hatása Crohn-betegség modellre és ulceratív kólitisz modellre. PARP gátlók in vitro Chron-betegség és ulceratív kólitisz medelljeiben történő tanulmányozása során azt tapasztaltuk, hogy a határréteg integritása, ezáltal barrier funkciója jelentősen javult, csökkent a sejthalál, és mérséklődött a mitokondriális funkció károsodása. Egér-modelljeinkben a PARP gátlás csökkentette a kísérletes kólitisz súlyos tüneteit és az állatok súlyvesztése is mérséklődött.

• Az mPT gátlók szerepének vizsgálata steril szeptikus sokkban és gyulladásos reprogramozásban. Az mPT mint potenciális terápiás célpont meglehetősen összetett volta miatt számos előkísérletet kellett elvégeznünk. Ennek jegyében steril szeptikus sokk és autoimmun betegségek állatmodelljeiben vizsgáltuk a betegség indukálta génexpressziós profilt, beleértve az epigenetikai változásokat új generációs szekvenálás (NGS) módszerével. A kontroll és beteg állatokból származó RNS és DNS metilációs „nyers” NGS adatok a bioinformatika feldolgozás fázisában vannak. Az adatok feldolgozásának korai fázisában az már látható, hogy számos mitokondriális fehérjét kódoló gén kifejeződése változott meg, ami részben összefügg a promoterek DNS metilációs státuszának változásával. Az előkísérletek eredményeinek verifikációja folyamatban van. Az ismert mPT gátlószerek vizsgálatát, az általunk azonosított új terápiás célpontok egyértelmű azonosítása után kívánjuk elvégezni.

Sajtóközlemény
Gyógyszerfejlesztés Pécsett és Veszprémben (2. rész): stabilis nitroxid szabadgyökös irányvonal

A Pécsi Tudományegyetem a GINOP - 2.3.2-15 - Stratégiai K+F műhelyek kiválósága című konstrukció keretében több, mint 1 277 milliárd Ft európai uniós támogatást nyert el. A GINOP-2.3.2-15-2016-00049 pályázathoz kapcsolódva szeptikus sokkra, keringési rendszerre, gyulladásos folyamatokra ható kismolekulák módosítását tűztük ki célul. A stabilis nitroxid szabad gyökökkel módosított gyógyszermolekulák „hibrid molekulák” kettős hatással, azaz kettős vagy több támadásponttal rendelkeznek a reaktív szabad gyökök által serkentett patológiás folyamatok visszaszorításában, gátlásban. Ez az elgondolás jól illeszkedik az új gyógyszerkutatási irányzatokba. A szabad gyökök olyan, párosítatlan elektront tartalmazó atomok vagy atomcsoportok, amelyek más molekulákkal vagy atomokkal kölcsönhatásba lépve új kémiai kötést alakítanak ki. Talán ez a fokozott reaktivitás az oka annak a múlt század végéig elfogadott nézetnek, hogy a szabad gyökök mérgező, káros anyagok. Az 1980-as években vált elfogadottá, hogy szabad gyökök nélkül nem lenne élet és a szabad gyököknek rendkívül fontos szerepe van a különböző élettani folyamatokban is. Példaként a nitrogénmonoxidot vagy az oxigén természetes átalakulása (vízzé történő redukciója) során képződő hidroxil és szuperoxid gyököket említhetjük. A nitrogénmonoxidot az érfal sejtjei termelik, míg a szuperoxid gyök pl. a falósejtekben található meg és fontos szerepe van a kórokozók elpusztításában. Ugyanakkor a szabad gyököknek két arca van, a bennünk képződő szabad gyököket az antioxidáns élelmiszerek, vitaminok és az enzimjeink tartják kordában. Ha ez a természetes egyensúly megbillen (pl. öregedés, krónikus betegségek), akkor a reaktív szabad gyökök rendkívül sok kárt tehetnek a sejtjeinket felépítő fehérjékben, az örökítő anyagban (DNS-ben) és a sejthártyákat felépítő alkotókban. A fentiekben emlegetett gyökök rövid élettartamúak, a másodperc ezred vagy milliomod részéig léteznek, azonban vannak stabilis szabad gyökök is, amelyek napokig, évekig, vagy évtizedekig is stabilisak maradnak. Általában ezek olyan szerves vegyületek, ahol a párosítatlan elektront a molekula szerkezeti elemei képesek stabilizálni. Az ilyen típusú stabilis gyökök közé sorolhatók a stabilis nitroxid szabad gyökök, amelynek kutatása az 1970-es években kezdődött az akkori POTE-n. A stabilis nitroxid szabad gyököket vagy azok elővegyületeit számtalan területen alkalmazzák, pl. biofizikai kutatásokban, műanyagiparban, takarmányok tartósítására (pl. avasodás megakadályozására), kontraszt- anyagként diagnosztikai vizsgálatokban vagy éppen szerves alapú ferromágnesek készítésére is. A POTE-n, majd a PTE-n működő kutatócsoport azt tűzte ki célul, hogy a nem-vitaminhatású, antioxidáns stabilis nitroxid szabad gyököket a gyógyításban már bevált gyógyszermolekulákkal vagy új fejlesztésű molekulákkal kombinálja. Ennek az az értelme, hogy a stabilis nitroxid szabad gyökök vagy elővegyületeik képesek semlegesíteni az előzőekben említett rövid élet idejű, káros szabad gyököket, mintegy kibővítve az eredeti gyógyszermolekula terápiás profilját, azaz kettős hatású hibrid hatóanyagokat sikerült előállítani. Ennek az ötletnek a létjogosultságát számos hazai és külföldi kutatócsoporttal együttműködésben megvalósult szabadalmakban, közleményekben vagy éppen doktori (PhD) értekezések formájában megtestesült eredmények igazolták. A GINOP-2.3.2-15-2016-00049 pályázathoz kapcsolódva szeptikus sokkra, keringési rendszerre, gyulladásos folyamatokra ható kismolekulák módosítását tűztük ki célul, melynek keretében olyan molekula könyvtárakat kívánunk előállítani és optimalizálni további gyógyszerfejlesztésre, amelyekben a stabilis nitroxid szabad gyökök különböző szerkezeti elemeket hordoznak. Részben az eddig felgyűlt tapasztalat, részben a számításos módszerrel megtervezett molekulák szintéziséhez nagy szelektivitású és lehetőség szerint jó hozamú reakciókat kell alkalmaznunk. A munkamódszer fontos követelménye, hogy kellően tiszta és viszonylag nagy mennyiségű vegyületet állítsunk elő a biológiai vizsgálatok céljából. A kutatómunka jelenlegi állása szerint sikerült új PARP-gátló-nitroxid és liponsavamid-nitroxid hibrid molekulákat szintetizálnunk és vizsgálnunk, melyek között találtunk ígéretes hatású származékokat is. Vizsgálatainkat más hatásterületre is megpróbáljuk kiterjeszteni, az erről szóló rövid közleménnyel várhatóan fél év múlva jelentkezünk.

Sajtóközlemény
Gyógyszerfejlesztés Pécsett és Veszprémben (3. rész): a terápiás célpontválasztás fontossága 

A jelen pályázatban kifejlesztésre kerülő új gyógyszermolekulák a sejtek energiatermelő alegységét, a mitokondriumokat célozzák. A mitokondriumok védelme rendkívül fontos minden olyan betegségben, ahol a sejtet egy rövidebb ideig tartó rendkívül nagy (akut), vagy hosszú távú, évekig tartó alacsonyabb intenzitású (krónikus) károsodás éri. Ezen károsodások közül az akutra a szeptikus sokk, a krónikusra pedig a szívelégtelenség egy jól ismert példa. Mindkét betegség magas halálozással jár, a szívelégtelenség emellett egy népbetegség is, amely az utóbbi években egyre gyakoribbá vált. A szeptikus sokk esetén pedig az intenzív osztályra kerültek esetében kiemelkedően magas (30-40%-os) halálozás a jellemző. Éppen ezért rendkívül fontos e két kórkép esetén új, a korábbinál hatékonyabb terápiás lehetőségek keresése. Mindkét kórkép kialakulásában központi szerepet játszik a mitokondriumok károsodása, melynek következtében a sejtek funkciójának és struktúrájának fenntartásához szükséges energiatermelés jelentősen csökken, ráadásul a károsodott mitokondriumok a legfontosabb szabadgyök forrássá válnak. A szabad gyökök olyan atomok vagy molekulák, amelyek más vegyületekkel kölcsönhatásba lépve károsítják azokat. Károsítják a fehérjéket, a lipideket és a sejt örökítőanyagát (DNS) is. A mitokondriumok és ezáltal a sejt egészének védelme ezen igen rövid életidejű molekulák okozta károsodással szemben leghatékonyabban a mitokondriumban felhalmozódó gyógyszermolekulákkal lehetséges. A szabad gyökös károsodás elleni védelem két alapvető lehetősége ezen molekulák elkapása, eltakarítása („scavenging”), illetve az általuk okozott másodlagos káros következmények megakadályozása. A szabad gyökök csapdázásában bizonyos olyan speciális stabil szabad gyökök is alkalmazhatóak, amelyek a párosítatlan elektront a molekula szerkezeti elemeivel stabilizálják. Ilyen vegyületek többek között a nitroxid szabad gyököket tartalmazó heteroaromás származékok. A szabad gyökös károsodások másodlagos következményeinek kivédésére, így például a sejt energia tartalékainak (ATP, NADH) csökkentésével szemben az úgynevezett PARP-gátló molekulák - számos korábbi munkánk alapján - hatékonynak bizonyultak. Ezen molekulák hatékonyan csökkentik a sejtkárosodás mértékét mind kísérletes szívelégtelenség, mind szepszis modellekben. A PTE-n működő kutatócsoportunk azt tűzte ki célul, hogy az antioxidáns stabil nitroxid szabad gyököket ezen PARP-gátlókkal, illetve egyéb, a gyógyításban már bevált gyógyszermolekulákkal kombinálja. Ennek az az értelme, hogy a stabil nitroxid szabad gyökök vagy elővegyületeik képesek semlegesíteni az előzőekben említett rövid élet idejű, káros szabad gyököket, emelve a kiinduló molekula hatékonyságát, vagy kibővítve annak terápiás profilját. Ezen „hibrid molekulák” kettős támadásponttal rendelkezve a kiindulási molekulákhoz képest hatékonyabbak lehetnek a reaktív szabad gyökök által serkentett patológiás folyamatok visszaszorításában, gátlásban. Ez az elgondolás jól illeszkedik az új gyógyszerkutatási irányzatokhoz, elég itt a szívelégtelenség kezelés során újonnan bevezetett új, kettős hatású molekulára, az „ARNI”-ra gondolni. A projekt során kifejlesztett vegyületek vizsgálatát is megkezdtük már a PTE I. sz. Belgyógyászati Klinika Kísérletes Kardiológiai Kutatólaborjában, illetve a Biokémiai és Orvosi Kémiai Intézetben. A sejtkultúrás vizsgálatokat követően az ígéretes molekulák komplexebb modellekben (szervperfúzió, krónikus élőállatmodellek) is vizsgálatra kerülnek.

Lezárult a pécsi tudományegyetem vezetésével zajlott gyógyszerfejlesztési projekt
A mitokondrium károsodása az eredeti okoktól függetlenül beindíthat egy olyan folyamatot, mely a sejt elpusztulásához és a beteg halálához vezet. Kollár László professzor, a projekt szakmai vezetője elmondta: „Mivel jelenleg kevés gyógyszer áll rendelkezésre a mitokondriális betegségek gyógyítására, a molekuláris célpontok molekuláris biológia, genomika segítségével történő azonosítása után a szintetikus kémia nagyhatékonyságú eszközeinek felhasználásával új vegyületek születtek a kutatás eredményeként. A hosszú távú cél a legígéretesebb származékok preklinikai és humán klinikai vizsgálata. Az eddig elért eredmények alapján komoly esély mutatkozik arra, hogy az új származékok, valamint a természetes vegyületek széleskörű vizsgálatát követően olyan gyógyszerek fejlesztésre kerülhessen sor, melyek hatékonynak bizonyulnak az említett halálos betegségek ellen.” – hangsúlyozta a professzor. A kutatások eredményeként bővültek a szerves szintetikus reakciókra, valamint a mitokondriális támadáspontú betegségekre vonatkozó ismeretek, amelynek tudományos értéke elsősorban a született publikációk alapján mérhető. Emellett a kutatási tevékenység hozzájárult a tudományos utánpótlás neveléséhez, mivel lehetőséget biztosítottak számos PhD hallgató számára, hogy szakmailag fejlődjenek, és a fokozatukat megszerezzék. Ugyanakkor, a kutatási eredmények társadalmi hatása is jelentős lehet, hiszen nagy halálozási arányú, jelenleg gyakran gyógyíthatatlan betegségekre kerültek új célpontok azonosításra, kezdődtek meg új vegyület-családok kifejlesztése. Ez nemcsak az egészségbiztosítási rendszer anyagi terheinek csökkentése, vagy a munkaképesség megőrzése révén jelent hasznot a közösség számára, de jobb életminőség, illetve megmentett életek formájában pénzben nem kifejezhető eredményekkel is jár.

Az Európai Regionális Fejlesztési Alap támogatásával, a Pécsi Tudományegyetem vezetésével, a Szegedi Tudományegyetemmel és a Debreceni Egyetemmel konzorciumban megvalósuló projekt célja egy olyan hiánypótló kiválósági központ kialakítása, amelynek fókuszában a sportteljesítmény és az egészség áll. A 2017. február 1-jével elindult kutatási és eszközbeszerzési projekt a Széchenyi 2020 program keretében valósul meg, 4 év alatt összesen 1,41 milliárd forintból.

A Pécsi Tudományegyetem vezetésével megvalósuló projekt célja egy európai színvonalú, sport és extrém igénybevétel vizsgálatán alapuló, a fizikai teljesítmény növelésének lehetőségét kutató kiválósági központ létrehozása. A kutatások a sporttevékenységek egészségmegőrző hatásainak vizsgálatán keresztül a magyar sport teljes körét, kiemelt figyelemmel az élsportot szolgálják. A Pécsi Tudományegyetem már meglévő eszközparkjának és kutatói körének bővítésével, a tudományos kutatások segítségével, gyakorló szakemberek számára is hasznosítható eredményeket céloznak meg a szakemberek, amelyek hozzájárulnak a sportakadémiák, klubok, egyesületek még hatékonyabb működéséhez.

A műhely munkájának alapja egy olyan tudásbank létrehozása, amely nemzedékek számára teszi lehetővé az egészséges teljesítményfokozás követését és megvalósítását. Több száz, laboratóriumi körülmények között és pályatesztek során elvégzett teljesítménydiagnosztikai mérésre, valamint biológiai minták molekuláris szintű feldolgozására kerül majd sor a projektben. Az így nyert információkkal nagy pontossággal feltérképezhetővé válik a sportolók teljesítménye. Az edzésmódszerek adatainak összehangolásával pedig lehetőség nyílik a sportolói teljesítmény fokozására, sportág- és sportoló-specifikus edzések és módszerek kidolgozására.

Dr. Tóth Miklós egyetemi tanár, a projekt szakmai vezetője elmondta: „A kutatás eredményeként létrejövő, nyilvános tudásbank adataiból valamennyi sporttudományi szakember profitálhat. Bízunk benne, hogy a projekt során kapott eredményeknek és kidolgozott módszereknek köszönhetően hozzá tudunk járulni a magyar sport, illetve parasport minél eredményesebb szerepléséhez a világversenyeken.”

A projekt pécsi részének megvalósítása során a már korábbi pályázatból beszerzett szuperfelbontású („structured illumination microscopy”, vagy SIM) mikroszkópunkat fogjuk bővíteni három további lézerrel, illetve a Zeiss mikroszkóp központot szoftverekkel, z fókusz stabilizátorral és egyéb fontos kiegészítőkkel. Ezek a fejlesztések lehetővé teszik majd a rendszer szolgáltatásként való üzemeltetését is. Az optikai nanoszkópia egy dinamikusan fejlődő tudományterület, amely nanostruktúrák előállításával, különböző nano-objektumok szuperrezolúciós vizsgálatával foglalkozik, segítséget nyújtva biológiai és fizikai folyamatokban lejátszódó molekuláris szintű mechanizmusok kutatásához. A multimodalitás tovább növeli a vizsgálati lehetőségeket, szélesítve a mérhető minták körét, segítve a tanulmányozott mechanizmusok mélyebb megértését. A munkatervben megfogalmazott kutatások mindegyike fontos, nagy hatású, a nemzetközi kutatási irányvonalakba illeszkedő, szakterületén élvonalbeli célokat fogalmaz meg.

A kutatások során elért tudományos eredmények fontos alkalmazási lehetőségekkel is bírnak. A kiválósági műhely reményeink szerint összegyűjti a hazai, illetve hazavonzza külföldről a fiatal kutatókat, erősítve a hazai nanoszkópiás kutatásokat és tágítva az alkalmazási lehetőségeket. A projekt tovább erősíti a résztvevő kutatócsoportok hazai és nemzetközi együttműködéseit, optimalizálva a kifejlesztett/megvásárolt eszközök kihasználtságát és fenntartását. A projekt keretében egy platformra kívánjuk hozni, összehangolni a korábban különálló kapacitásokat, elérve egy olyan kritikus tudásbázist és eszközparkot, ami növeli szakmai láthatóságunkat és pályázati esélyeinket nemzetközi szinten is, továbbá újabb hazai és nemzetközi tudományos és ipari kapcsolatokat generál. Mindezeken felül hozzájárulhat az oktatás színvonalának emeléséhez, naprakészen tartásához.

A Pályázat célja olyan multimodális optikai nanoszkópiai eljárások és módszerek fejlesztése, amelyek roncsolás- és torzulásmentes, valós idejű, in vivo méréseket tesz lehetővé. További cél, hogy az alkalmazott módszerek felbontásának és érzékenységének növelésével megteremtse az egyedi részecskéken történő mérések lehetőségét, mivel az izolált részecskéken történő részecskék nyithatják meg az utat a molekuláris szinten lejátszódó folyamatok megértéséhez.

Projektünk hazánkban egyedülálló és hiánypótló célokat valósít meg, hiszen jelenleg nem létezik olyan komplex, interdiszciplinárisan felépített innovációs és szolgáltató centrum, amely a 3D vizualizációs és nyomtatási technológiákon alapszik. A fejlesztéssel olyan interdiszciplináris K+F+I tevékenységek indulnak el a PTE-n, amelyek nemzetközi viszonylatban is jelentősek, és amelyekkel régiónk fel tud zárkózni a vonatkozó kutatások tekintetében a legfejlettebb európai központokhoz.

A Pécsi Tudományegyetemen a PTE 3D Projekt, mint kiemelt regionális stratégiai irányvonal, 2014 nyarán született meg rektori kezdeményezésre. A 3D nyomtatási és vizualizációs technológia egyrészt mint jelentős potenciállal rendelkező K+F+I irányvonal, másrészt pedig mint kiemelt szolgáltatás jelenhet meg az Egyetem portfóliójában, kapcsolódva a "Vállalkozó Egyetem" célrendszeréhez. A PTE 3D szorosan kapcsolódik más egyetemi, karok közötti interdiszciplináris projekthez és pályázathoz is - mint például a PTE ÁOK Medi Skills Lab, PTE E-Health projektek, a Neurorehabilitációs és ember-gép kutatási központ, vagy a Zinemath Zrt.-vel és az Ottobock Hungária Kft.-vel kialakított oktatásfejlesztési együttműködés.

A munkálatok kezdeti fázisában létrejött a Szentágothai Kutatóközpont égisze alatt a PTE 3D munkacsoportja, amelyben a PTE MIK, PTE MK, PTE ÁOK, PTE TTK és a PTE KTK kutatói és hallgatói dolgoznak együtt. Már a kezdetektől számos neves hazai szakember tartott előadást egyetemünkön a 3D Projekthez kapcsolódóan. A szakmai együttműködések nyomán 2015. szeptember 25-26 között pedig megrendezésre került az I. Nemzetközi Interdiszciplináris 3D Konferencia, amely annyira sikeresnek bizonyult, hogy 2016 októberében a második konferencia követte, majd a III. és IV. Nemzetközi Interdiszciplináris 3D Konferencia került megrendezésre 2017-ben és 2018-ban, mely esemény a projekt rendszeresen megtartott szakmai fóruma és találkozója is egyben.

A PTE 3D Projekt kezdeti, tanuló fázisa lezárult, ami a saját kutatások kialakítását jelentette. Mostanra felálltak a projekt köré szerveződő kutatócsoportok, amelyek a témáik kidolgozása és az tényleges munka megkezdése mellett megkezdték az ipari partnerek bevonását is. A munkacsoportok együttműködésének eredményeként interdiszciplináris kutatások indultak el a legkülönfélébb szakterületeken. Kialakult a 3D központ és folyamatban van a technológiai park beszerzése. Oktatási és kutatási eszközök kerültek beszerzésre, többek között a bioreaktorok és bioprinting laboratóriumi eszközök, melyek révén a bioprinting labor felszerelése megvalósult. Elindítottuk graduális képzéseinket, PHD és DLA kurzusokat. Folyamatban vannak a bioprinting kutatások, kiteljesedtek a műszaki (MIK), természettudományi (TTK), művészeti (MK) és orvosi (ÁOK) vonatkozású vizsgálatok, kutatások is.

Rövidtávú célkitűzésként terveink között szerepel egy Innovációs Centrum megalapítása egyetemünkön, mely lehetőséget ad a PTE és Pécs város polgárainak az individuális és egyetemi K+F+I tevékenységekbe való aktív bekapcsolódásra. Középtávon szeretnénk elérni, hogy jelenleg futó projektjeink (link) minél részletesebben kidolgozásra kerülhessenek és megvalósulhassanak, míg távlati célként egy komplett, 3D technológiákon alapuló szolgáltatási portfóliót valósítanánk meg.

A projekt célja költséghatékony, a jelenlegi hazai gyakorlatban alkalmazottnál sokkal fejlettebb geotermikus visszasajtoló kútkiképzési technológia kifejlesztése, kidolgozása. A kutak pilot projektként történő demonstrációja lehetővé teszi a fenntartható geotermikus energiatermelés megvalósítását a nagy geotermikus potenciállal rendelkező, konszolidálatlan felső-pannon (FP) homokkövekből kinyert termálvíz jogszabálynak megfelelő, ugyanazon vízadóba történő visszasajtolásának megoldásával.

Magyarország kiváló adottságokkal rendelkezik a geotermikus energia területén, aminek még jobb kiaknázása hatalmas lehetőségeket kínál. Ahhoz azonban, hogy ezt a kincset a jövőnek is megőrizzük, a termálvizet a hőjének kinyerése után ugyanazon vízadó rétegbe kell visszasajtolni ahonnan kinyertük. A felső-pannon korú homokkő rétegekbe történő visszasajtolás – amelyek hazánk legnagyobb hévízkészleteit tárolják – a technológia jelenlegi szintjén nem, illetve nem versenyképes áron valósítható meg. Erre fejleszt komplex technológiai és módszertani megoldást a baranyai konzorciumi együttműködés a jelen projekt keretében.

Az Európai Unió és a Magyar Állam által támogatott projekt ipari kutatási végeredménye két validált geotermikus besajtoló mechanizmus, az erre épülő kísérleti fejlesztési eredmény két geotermikus visszasajtoló kútkiképzési technológia, adatbázis és szolgáltatásfejlesztés, amely nemzetközi szinten is új, hiánypótló szolgáltatás, ennek megfelelően gyors piaci hasznosulással bír. A feladat magába foglalja a szükséges folyadéktechnológiai fejlesztéseket, azok laboratóriumi tesztelését, alkalmazásuk szimulációját, valamint a helyszíni vizsgálatok elvégzését és visszacsatolását a módszertan véglegesítéséhez.

A konzorciumot a Mecsekérc Zrt. vezeti, további tagjai a Rotaqua Kft., a Kőmérő Kft. és a Pécsi Tudományegyetem. Kifejezte egyértelmű támogatását és szakértői részvételi igényét a kis és közepes hőmérsékletű geotermális tárolók kutatása terén Európában legbefolyásosabbnak számító szervezet, a GFZ (GeoForschungsZentrum) Potsdam német szövetségi kutatóintézet is.

A projektben kifejlesztendő két geotermikus visszasajtoló-kút kiképzési technológia üzleti és technológiai szempontból egyaránt újdonságot tartalmaz. A kavicságyas-szűrős kútkiképzés esetében az újdonság a 100-300 méter hosszúságú – azaz igen hosszú – szakaszok kiképzése a jelenlegi hazai gyakorlatnál jóval magasabb technológiai színvonalat biztosítva. Műszaki szempontból a projekt másik újdonsága a speciális hidraulikus rétegrepesztési technológia, az ún. Frac&Pack technológia kifejlesztése és kipróbálása laza, felső-pannon homokkövekbe történő visszasajtolás számára.

A fejlesztés a PTE valamennyi karának együttműködésében valósul meg, a fejlesztéssel érintett karok a következők: Általános Orvostudományi Kar (ÁOK), a Gyógyszertudományi Karon (GYTK), Egészségtudományi Kar (ETK), a Természettudományi Kar (TTK), a Műszaki és Informatikai Kar (MIK), a Közgazdaságtudományi Kar (KTK), Bölcsészettudományi Kar (BTK), a Kultúratudományi, Pedagógusképző és Vidékfejlesztési Kar (KPVK), valamint az Általános Jogtudományi Karon (ÁJK).

A fenti karokon a gyakorlati és elméleti képzések javításának érdekében az A. beruházási elem részeként megújulnak a hallgatói terek, a hallgatók által használt oktatási eszközök laborok, a B. beruházási elem részeként pedig orvosi, fogorvosi, gyógyászati, állatház, klinikai skill központ fejlesztése került betervezésre. A fenti célok mellett a projekt horizontális célja a WIFI elérések kiépítése valamennyi fejlesztéssel érintett karon, valamint a nők távmunka lehetőségeit, digitális kompetenciafejlesztést elősegítő IT eszközök beszerzése és a hallgatói terek gyerekbarát megújulása.

A projekt elsődleges célcsoportja a hazai és külföldi hallgatók, mint az eszközöket, modernizált hallgatói tereket használók, másodlagos célcsoport az oktatók, kutatók, intézményi dolgozók, együttműködő vállalatok, külső partnerek. Reális az esély, hogy a beruházás nyomán, a régió gazdasági helyzetének javulásával összhangban megálljon, vagy egészen minimális értékűre redukálódjon a hallgatói létszám csökkenése, ezáltal a beruházás hozzájárul a felsőoktatási részvétel növekedéséhez, a nemzetközi képzési-kutatási programok kiszélesítéséhez. Ez a trend várhatóan fennmarad az elkövetkező években, beleértve a projekt fenntartási időszakát is. A PTE és érintett Karai is megfelelő, stabil humán erőforrás, infrastrukturális és kutatási erőforrásokkal rendelkeznek ahhoz, hogy a projekt eredményeit hosszú távon fenntartsák.

A projektben a Pécsi Tudományegyetem konzorciumi tagként vesz részt, konzorciumi partnerek a Pannon Egyetem (konzorciumvezető), Corvinus Egyetem (Székesfehérvár) és Pécsi Tudományegyetem. Pécsi Tudományegyetem részéről a projektben résztvevő karok a Közgazdaságtudományi Kar illetve a Természettudományi Kar. Szakmai vezető a Pécsi Tudományegyetem részéről Prof. Dr. Varga Attila, aki a Közgazdaságtudományi Karon folyó kutatást vezeti, a Természettudományi Kari részt pedig Prof. Dr. Aubert Antal fogja össze.

A tematikus pályázati projekt megvalósításával a konzorciumi tagok célja, hogy a gazdaságtudományok területén növekedjen a projektben résztvevő intézmények kutatási-fejlesztési-innovációs potenciálja. Általános cél, hogy a projekt során definiált alapkutatások nemzetközi beágyazottsága növekedjen a Horizon2020 projektekben, az európai kutatói hálózatokban és kutatási programokban való részvétel, valamint az európai kutatóhelyek közötti kapcsolatok erősítése által.

A hálózatépítés és kapcsolatépítés ösztönzésére különböző szakmai és kutatói teamek kerültek felállításra és közös szakmai programok, fórumok keretében került/kerül sor a tapasztalatcserére, az elért eredmények bemutatásra. A szakmai és egyéni fejlődés érdekében különböző tréningek és képzések kerülnek a projekt megvalósítási időszakában megszervezésre, amelyek elsősorban a nemzetközi pályázati menedzsment, innováció- és kutatásmenedzsment, és az előadói készségek fejlesztésére fókuszálnak.

A szakmai megvalósítás kutatási oldala három fő pillérre épül fel:
I. főirány: Térségi sikert és versenyképességet meghatározó faktorok azonosítása, modellalkotás
II. főirány: Társadalmi és gazdasági fenntarthatósági modell a természeti és a kulturális örökség menedzsmentben
III. főirány: Társadalmi innováció

Az elmúlt évtizedben egyre több bizonyíték van arra, hogy a gyulladás, a neuroinflammatorikus folyamatok jelentős szerephez jutnak a neurodegeneratív elváltozások kialakulásában, mint pl. az Alzheimer kór, a Parkinson kór, a sclerosis multiplex, az epilepszia, vagy neurotrauma. A kísérleti adatok arra utalnak, hogy a pro- és az antiinflammatorikus citokin szintek megemelkedése, és az asztrocita/mikroglia aktiváció kritikus szerepet játszik a neurodegeneratív folyamatokban, azonban a pontos sejtszintű mechanizmus a mai napig nem ismert. Ha lehetőség nyílna ezen folyamatok jobb megismerésére és a neuroinflammáció, különösen a glia aktiváció mérséklésére, ez jelentős előrelépés lenne a neurodegeneratív kórképek kezelésében is. A legújabb felfedező kutatások adatai szerint a transzkraniális mágneses stimuláció (TMS) lehet az egyik terápiás lehetőség, mivel jelentősen csökkentheti ezen betegségekben a neuroinflammatorikus folyamatokat és a glia aktivációt is.

A konzorcium felfedező kutatásokkal foglalkozó nemzetközi hírnévvel rendelkező kutatócsoportjai a legmodernebb műszerekkel, már meglévő csúcstechnológiával pl. élősejtes szuperrezolúciós mikroszkóp rendszerekkel, in vivo egysejt elektrofiziológiával, transzgenikus technológiával Parkinson és Alzheimer kóros, epilepsziás és sclerosis multiplex állatmodellekben (rágcsálók, nem-humán főemlős) vizsgálják a pro- és az antiinflammatorikus jelátviteli folyamatokat, valamint a glia aktiváció mechanizmusát. A klinikai kutatásokkal foglalkozó kutatócsoportok az országban egyedülálló technológiák segítségével (pl. PET-MR) megvizsgálják, hogy függ össze a neuroinfalmmació a megfigyelhető tünetegyüttessel (pl. epilepszia). A felfedező kutatások szerint a TMS nagyon ígéretes megoldást nyújthat a neurodegeneratív folyamatok kezelésében, a neuroinflammáció mérséklésén keresztül, de kevés klinikai tapasztalattal rendelkezünk. Ezért a konzorcium klinikai kutatásokat végző, a mágneses magrenzonancia képalkotással (MRI) foglalkozó nemzetközi hírű kutatócsoportjai beszerezik az MRI-n alapuló számítógépes navigációval vezérelt, nagy precizitású TMS rendszert (NEXSTIM TMS), mely országosan hiánypótló műszer. Megvizsgálják a NEXSTIM TMS szerepét az egyes neurodegeneratív kórképek célzott kezelésében. Fontos megemlíteni, hogy a beszerzendő eszköz nemcsak a terápiás lehetőségek kidolgozásában nyújthat segítséget, hanem „core facility”-ként szolgálhatja a neurodegeneratív betegségek hátterét feltáró vizsgálatokat is.

A lézereknek az optikai tartományban végrehajtott “forradalma” alapvető változást hozott; a lézerek a tudományok legmodernebb tér és időbeli vizsgálatára irányuló berendezéseinek, a kommunikációnak, mindennapi eszközeinknek meghatározó részévé váltak.

Érthető, hogy az intenzív, koherens elektromágneses sugárzás keltésének/alkalmazásának spektrális kiterjesztése az optikai tartomány mindkét “oldalán” (a VUV, Röntgen illetve a THz irányában) igen perspektivikus, amely az anyaggal való új típusú kölcsönhatások tanulmányozására ad lehetőséget a periódusidővel illetve a hullámhosszal skálázódó feloldás mellett.

Tekintettel ezen “egzotikus” hullámhosszakon működő lézerek alkalmazási lehetőségeire, a lézerek kutatás-fejlesztésében, alkalmazásában betöltött magyar szerepvállalásra a pályázat célkitűzése igen aktuális és sikerrel kecsegtet.

A fotonika jelentőségét aláhúzza, hogy napjainkban az (extrém) ultraibolya tartományba eső ~50-100 attoszekundumos impulzusok generálása, illetve az általuk nyújtott feloldás jelenti a kutatások élvonalát. Ennek elméleti megalapozásában, továbbá kísérleti megvalósításában úttörő szerepet játszottak magyar kutatók. Annak ellenére, hogy a Magyarországon megvalósuló ELI-ALPS az attoszekundumos technika használatát/elterjedését célozza, kérdéses, hogy a jelenlegi magyarországi lézeres infrastruktúrák, illetve ultrarövid lézereket használó kutatóintézetek alkalmasak-e az ELI-ALPS által megcélzott technikák befogadására, alkalmazására.

Figyelembe véve, hogy az ultrarövid femtoszekundumos impulzusok generálásának/alkalmazásának számos magyar vonatkozása van (chörpölt tükrök, UV excimer technika, THz-es impulzusgenerálás, biofizikai alkalmazások) célszerű – ezen alapokra támaszkodva – a magyar lézeres kutatóhálózat integrálásával egy olyan kritikus tömeg elérése, ami széles hullámhossz-tartományban (THz-től a röntgenig) speciális, egyedi paraméterekkel bíró impulzusok generálását, az ezen alapuló méréstechnika fejlődését, továbbá a hazai felsőfokú és a Ph.D. képzés színvonalának emelésén keresztül a szakterület „vonzásának”, súlyának növekedését eredményezi.

Ezen pályázat célkitűzése, hogy a jelenleg hozzáférhető teljes hullámhossztartományban femtoszekundumos időbeli feloldást eredményező pumpa-próba mérések elvégzése lehetővé váljon különböző rendszerekben, az atomi, molekuláris rendszerektől, a nanostruktúrákon át a bonyolult biológiai rendszerekig. A fényhasznosító molekulák, a metaanyagok, továbbá a „klasszikus” tudományok határterületeinek (femtokémia, femtobiológia, attofizika, plazmonika) vizsgálata a fizika jelenleg is intenzíven kutatott területei, ugyanakkor az itt szükséges vizsgálati módszerek hazai elterjedtsége, a képzésbe való beépülése elmarad a nemzetközi kutatásokban betöltött szerepétől. Örvendetes tény, hogy – a Szegedi Tudományegyetem, a Pécsi Tudományegyetem és a Debreceni Egyetem alapkutatási együttműködésének eredményeként – az SzTE és PTE lézeres kutatóműhelyeiben különböző spektrális (THz, közeli IR, UV, VUV, XUV) tartományokon folyó élvonalbeli kutatás-fejlesztési tevékenység a nemzetközi élvonalba tartozó – sőt számos területen azt megelőző – paraméterekkel bíró impulzusok generálására, alkalmazására adott lehetőséget. Jelen pályázat sikerével ez a lépéselőny fokozható, ami több területen a nemzetközi kutatások élvonalába helyezné a konzorciumi partnerek által képviselt alap- és alkalmazott kutatási irányokat, növelné a partnerek közötti együttműködést, a kutatási tevékenység kohézióját, javítva ezzel a nemzetközi projektekben való részvételi lehetőségeket, továbbá a közös szerepvállalást képzési programok kialakításában.

A fentiekben részletezett szakmai előrelépés és integráció a Laserlab Europe IV projektben való jelenlegi szerepünket erősítené, továbbá az ELI-ALPS és a magyar kutatóintézetek között meglévő különbség leépítésében is fontos szerephez jutna, ami az ELI-ALPS későbbi – „belső erőből” történő – szakmai továbbfejlesztésének, evolúciójának is záloga lehet.

A projekt átfogó célja ezért az, hogy a fenti alapkutatási, célzott alapkutatási vonalak mentén a részt vevő intézmények növeljék nemzetközi, szakmai beágyazottságukat, így közelebb jussanak Horizont 2020 projektek megvalósításához (H2020 kompetencia központ erősítése, H2020 pályázati menedzsment képzések, szolgáltatásfejlesztés); továbbá erősítsék szerepüket európai kutatási hálózatokban (LaserLab Europe, ELI, stb).

Ezt segítendő a projektben kiemelt figyelmet fordítunk a kutatások feltételrendszerének javítására (kutatásmenedzsment képzés, stb.) a kutatásokhoz szükséges humánerőforrás- (fiatal kutatók bevonása, tehetséges hallgatók felkarolása, stb.) és a kapcsolódó szolgáltatásfejlesztésre.