Életet veSzélyezTető Akut megbetegedések súlYossági és hALálozási mutatóInak jaVítása transzlációs orvostudományi mEgközelítésben – STAY ALIVE

Projektünk hazánkban és Közép-Kelet Európában is egyedülálló és hiánypótló célokat valósít meg. A súlyos, akut, életet veszélyeztető állapotok közül, több megbetegedésben is a megfelelően gyors orvosi beavatkozás ellenére is elfogadhatatlanul magas, 30-50%-os a halálozás. Ezen betegségekben történő eredményes kutatás csak az alapkutatók és klinikusok összefogásával, azaz a transzlációs medicina mentén valósíthatóak meg. A transzlációs medicina hidat képez a klinikai és az alapkutatások között. Egy gyűjtőfogalom, amely a preklinikai kutatási eredmények „átfordítását” jelenti a mindennapi klinikai gyakorlatba és betegellátásba, vagyis fogalmazhatunk úgy is, a laboratóriumtól a betegágyig (from bench to bedside) tartó folyamat.

A transzlációs medicina legkiválóbb nemzetközi központjai, ahol elsőként intézményesítették az orvostudomány transzlációs szemléletét: National Institutes of Health, The Harvard Clinical and Translational Science Center. De ma ilyen központok találhatók például Cambridge-ban és Oxfordban is. Ma ők uralják a világ kutatási potenciáljának nagy részét, közleményeik a legjelentősebb tudományos folyóiratokban jelennek meg. Kelet-Közép-Európa, azon belül Magyarország szinte nincs jelen ezen a platformon, a transzlációs medicina fogalom ismeretlen a legtöbb hazai egészségügyben dolgozó szereplő (beleértve az orvostanhallgatókat, klinikusokat, elméleti szakembereket). A projekt hatására jelentősen növekedhet a Transzlációs Medicina magyarországi megismerése, mivel európai szinten is jelentős központ kerül kialakításra.

A projekt a Pécsi Tudományegyetem vezetésével, a Debreceni Egyetem és a Szegedi Egyetem kooperációjával jön létre. A tervezett kutatások a különböző szakterületek szakértőinek közös, összehangolt munkájára épülnek pankreatológiai, kardiológiai és stroke témában.

I. ALTÉMA - Súlyos, sejtelhalással járó hasnyálmirigy gyulladás
I.A. Alapkutatási eredményeink alapján a sejtekbe történő ATP bevitel jelentősen csökkenti a sejtkárosodást, mely felvetette az energiapótlás szükségességnek lehetőségét. KLINIKAI vizsgálataink közül a GOULASH vizsgálat folyik, ami ezt az elméleti ismeretet a gyakorlatba ülteti át. Ezen kívül heveny hasnyálmirigy gyulladás vizsgálata zajlik az EASY, PREPAST, APPLE és PINAPPLE vizsgálatok keretein beül is. Az acut pancreatitis regiszter folyamatosan működik és gyűjti az adatokat. A walled-off pancreas necrosis, a sejtelhalással járó pancreatitis egyik igen súlyos, felülfertőződése esetén akár életet is veszélyeztető szövődménye. Jellemzőiről, a kezelés során alkalmazott beavatkozások eredményességének, a fellépő szövődmények rögzítésére adatbázist hoztunk létre, megalakult a WOPN regiszter. (PTE-Hegyi core és Vincze gastro mcs.)
I.B. Új hatásmechanizmusú fájdalomcsillapító és gyulladásgátló vegyületek kutatása ALAPKUTATÓ laboratóriumban. Szfingomielin lipid raftokon a TRPVA1 és TRPV1 ioncsatornák vizsgálata sejttenyészeten, majd a szfingomielináz kezelés vizsgálata történt állatkísérletes modellekben (PTE-Helyes gastro mcs.).

II. ALTÉMA – Stroke
II.A. ALAPKUTATÁSI vizsgálataink Enyhe koponya trauma után hypertóniás patkányokban krónikus cerebrovaszkuláris oxidatív stressz alakul ki, ami elsősorban mitokondriális vagy ahhoz kapcsolt NADPH oxidáz 4 alegység fokozott működésének köszönhető. Hosszú távú vér-agy gát zavar alakul ki, ami neuroinflammáción keresztül az állatok kognitív zavarához vezet. Következő lépésként olyan beavatkozási utakat próbálunk azonosítani, ami a fenti folyamatokat megelőzni vagy visszafordítani képes (PTE-Büki mcs). Ábrahám István munkacsoportja igazolta, hogy a központi idegrendszerben termelődő ösztradiol képes megváltoztatni a neuronok funkcióját és jelentős protektiv hatást gyakorol a neuronokra hímben és nőstényben egyaránt. A vizsgálatok megmutatták, hogy az öszradiol jelentős neuroprotektív potenciállal bír stroke-ban is. A neurotropin receptorok vizsgálata mellett az ösztradiol idegrendszert védő hatását tesztelve hat új ösztrogénszerű neuroprotektív vegyületet, ún. „activator of estrogen-like signaling”, azaz ANGEL molekulát fedeztünk fel (PTE-Ábrahám mcs).
II.B. Az akut STROKE regiszter célja az akut ischaemiás vagy vérzéses stroke-ot elszenvedett betegektől származó prospektív adatgyűjtés a betegség pathogenezisének, lefolyásának pontosabb tisztázása érdekében. Multicentrikus, prospektív adatgyűjtéssel célunk a betegség epidemiológiájának, a betegség lefolyását és terápiára adott választ befolyásoló ún. prediktív faktorok vizsgálata. A betegség lefolyásával párhuzamosan követni szeretnénk a betegség során alkalmazott különböző gyógyszeres terápiás módszereket, valamint az esetlegesen szükségessé váló sebészi intervenciókat. Célunk továbbá a stroke kialakulásával kapcsolatba hozott genetikai variánsok (hajlamosító gének, génpolimorfizmusok) vizsgálata, valamint az egyes alcsoportokban genotipikus és fenotipikus különbözőségek keresése (PTE-Szapáry mcs.)

III. ALTÉMA - Szívelégtelenség, hírtelen szívhalál
III.A ALAPKUTATÓ laboratóriumban a krónikus szisztolés és diasztolés szívelégtelenség modellekben vizsgáltuk az oxidatív stresszre és a mitokondrium funkcióra ható faktorok befolyásolásának szerepét, spontán hipertenzív patkány, aorta konstrikció CypD KO egérben és posztinfarktusos patkány modellben. Vizsgált molekulák: resveratrol, L-2286 (PARP-gátló). A poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) gátlók jelentősen csökkentik a spontán hypertenzív patkány állatok miokardiumában és érfalában az intersticiális fibrózis és gyulladás mértékét. (PTE Tóth- Halmosi mcs.)
III.B. KLINIKAI vonalon a projekt részeként került megvalósításra a RAFFLE (Registry for Atrial Fibrillation and FLutter patiEnts): Pitvarfibrilláció és –flutter regiszter, mely beavatkozással nem járó, multicentrikus, prospektív, obszervációs vizsgálat. A regiszterben adatot gyűjtünk a demográfiai jellemzőkről, társbetegségekről, rizikófaktorokról, panaszokról, kórlefolyásról, a terápiás stratégiáról és döntéshozásról, a terápia hatékonyságáról, a betegség és kezelés szövődményeiről és a kimenetelről. Emellett akut szívelégtelenség regiszter továbbra is működik és folyamatosan gyűjti az adatokat. (PTE Tóth mcs.)

IV. CORE – az altémákat kiszolgáló központi facilitások
IV.A. Transzlációs Intervenciós Endoszkópos Központot (TIEK) létrejött, mely a súlyos, sejthalállal járó életet veszélyeztető pancreatitis minimal invazív terápiájának kutatására, fejlesztésére szolgál (PTE-Vincze mcs).
IV.B. Betegregiszter és Informatikai Központ Mind a három altéma regisztereit és klinikai vizsgálatait ez a központ bonyolítja le. A betegadatok bevitelére a centrumokba összesen 18 (9 klinikai egység/egységenként 2 adminisztrátor) klinikai kutatási adminisztrátort (clinical research administrator) vettünk fel és alkalmazunk. A regiszterekbe kerülnek be a Gazdaságossági Központ költség-hasznossági elemzéséhez szükséges adatok is (PTE-Hegyi mcs).
IV.C. Gazdaságossági Központ A klinikai kutatásokhoz kapcsolódóan az a célunk, hogy olyan adatokat gyűjtsünk és kezeljünk, amelyek lehetővé teszik, hogy a klinikai eredményeket nem csak orvosi, hanem költséghatékonysági megközelítésben is értékelni lehessen. Költséghatékonysági elemzési modellkoncepciót készítettünk mindhárom az acut pancreatitis és a stroke regiszterek területen. Meghatározásra került a stroke regiszterben az inkrementális költséghatékonysági arányszám (ICER) előzetes értéke is (PTE-Zemplényi mcs).

2. év eredményei
STAY ALIVE - TRANSZLÁCIÓS MEDICINA A JOBB MINŐSÉGŰ BETEGELLÁTÁSÉRT ÉLETET VESZÉLYEZTETŐ AKUT MEGBETEGEDÉSEK SÚLYOSSÁGI ÉS HALÁLOZÁSI MUTATÓINAK JAVÍTÁSA TRANSZLÁCIÓS ORVOSTUDOMÁNYI MEGKÖZELÍTÉSBEN – STAY ALIVE

Budapesten tartotta éves találkozóját a három egyetemen átívelő, alapkutatók és klinikusok összefogásával megvalósuló projekt, melynek célja az életveszélyes, nagyon súlyos, akut kórképekben szenvedő betegek életben tartása. A 2021. januárig futó pályázatban három fő tudományterületen, az akut hasnyálmirigy-gyulladás, az agyérkatasztrófa, illetve a szívinfarktus és hirtelen szívhalál kezelése kapcsán fognak össze a szakemberek a betegek javára. A találkozón az 1,494 milliárd forint európai uniós támogatás segítségével megvalósuló projekt eddigi eredményeit, előrehaladását foglalták össze a résztvevők. A Pécsi Tudományegyetem vezetésével két további egyetemen, a Szegedi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen is folynak a kutatások. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás, a szívinfarktus és az agyérkatasztrófa is olyan betegség, ahol még mindig elfogadhatatlanul magas a halálozás. Ezen betegségekben történő eredményes kutatás csak az alapkutatók és klinikusok összefogásával, azaz a transzlációs medicina mentén valósíthatók meg. A transzlációs medicina hidat képez a klinikai és az alapkutatások között, a preklinikai kutatási eredmények „átfordítását” jelenti a mindennapi klinikai gyakorlatba és betegellátásba, vagyis a laboratóriumtól a betegágyig (from bench to bedside) tartó folyamat. A projekt több kiemelt célkitűzése már most megvalósult. A program egyik legfontosabb célja, hogy egy európai szinten is jelentős központ kerüljön kialakításra, mely nemzetközileg is egyedülálló lehetőséget biztosít a magyar kutatóknak, hogy ne csak elérjék, de meg is előzzék nemzetközi versenytársaikat, és megnöveljék a valóban eredményes kutatások számát. A találkozón bemutatásra került a Transzlációs Medicina Központ Multidiszciplináris Kutatástámogató Csoportjának felépítése és működése, ami klinikai kérdéseik megválaszolásában segíti a kutatókat. A program egy másik fontos célja a betegségekhez kapcsolódó adatgyűjtés megvalósítása. Mindhárom betegségterületen megtörtént a betegregiszterek létrehozása és a betegek regiszterbe vonása Pécsen, Debrecenben és Szegeden is elkezdődött. Így állnak rendelkezésünkre azok az adatok, amelyekre építeni lehet, hogy újragondolhassuk a betegellátást annak érdekében, hogy a következő évtizedekben minél kevesebben haljanak hirtelen szívhalált, vagy legyen számukra végzetes kimenetelű az agyérkatasztrófa vagy az akut hasnyálmirigy-gyulladás. A Széchenyi 2020 program keretében megvalósuló projekt hosszú távú eredménye, hogy a beruházásnak köszönhetően a betegek kórházi tartózkodása rövidül és a halálozási mutatók javulnak.

3. év eredményei

A GINOP STAY ALIVE program alapkutatási projektjei mind a kardiológia, mind a gyógyszertan, mind a neurológiai területen folytatódnak, ezekből folyamatosan készülnek magas szintű publikációk. A STAY ALIVE program egyik fontos célja az akut hasnyálmirigy gyulladás, az akut szívelégteleség és az akut agyi történés (stroke) betegségekhez kapcsolódó adatgyűjtés megvalósítása. Összesen több mint kétezerötszáz beteg adatát sikerült összegyűjteni az AKUT PANCREATITIS, a STROKE, a CARDIOMYOPATHIA és az AKUT SZÍVELÉGTELENSÉG regiszterekbe. A transzlációs szemlélet elterjesztéséhez nagyban hozzájárult az interdiszciplináris kutatócsoportunk működése. Az interdiszciplináris CORE csoport összehangolt munkájának köszönhetően megvalósult az a kiemelt cél, hogy különböző tudományterületeket összehangolva (informatika, matematika, klinikai kutatás, elméleti kutatás, menedzsment) operatív módon segítjük az egyes orvostudományi szakterületek elméleti és klinikai kutatását. A projekt második évében a terveknek megfelelően megkezdődött az obszervációs prospektív klinikai vizsgálatok megtervezése, és indítása. Három obszervációs vizsgálat indult a heveny hasnyálmirigygyulladás területéhez kapcsolódóan, az akut biliáris hasnyálmirigygyulladás kezelésének részleteit vizsgáló PREPAST vizsgálat már fut, 90 beteget sikerült eddig beválogatni. Az EMILY vizsgálat is elindult, ami a betegek epehólyag eltávolításának optimális idejét célozza megvizsgálni a hasnyálmirigygyulladás után. A LIFESPAN nevű vizsgálat tesztidőszakban van. A LIFESPAN vizsgálat célja, az akut hasnyálmirigygyulladás rizikófaktorainak felderítését célozza meg. A transzlációs modell kiemelt célja, hogy a tudományos kutatáson kívül a betegellátásban, a tudásrendszerezésben és az oktatásban, valamint a transzlációs kommunikációban is fejlesztéseket hajtson végre, mert a tudományos eredmények valós klinikai gyakorlatba való átültetése csak így végezhető hatékonyan. Az interdiszciplináris CORE kutatástámogató csoport ezért részt vesz a betegellátás fejlesztésében (betegség specifikus központosított betegellátás megszervezésében, transzlációs betegellátó intézmények létrehozásában), a tudás rendszerezésben (pl.: tudományos kutatásra épülő klinikai irányelvek fejlesztésében, kezelési protokollok kialakításában) oktatási anyagok készítésében (pl.: betegeknek szóló tájékoztatók tervezésében és kivitelezésében és rendezvények szervezésében). Mindezzel a tevékenységgel az interdiszciplináris CORE kutatástámogató csoport hozzájárul a transzlációs medicina fejlődéséhez, a tudományos eredmények minél gyorsabban történő klinikai gyakorlatban történő hasznosításához, valamint a költséghatékonyabb egészségügyi ellátáshoz.

Projekt aktualitások (2020.06.25.)

A Projekt eredményes lebonyolítása kapcsán vezető nemzetközi centrumok csatlakoztak központi facilitásainkhoz. Az akut pancreatitis regiszterbe például több, mint tíz külföldi központokból is kerülnek be folyamatosan adatok. A pályázat megvalósítása során a nemzetközi kooperációs munka szélesedésének köszönhetően Központunkhoz csatlakozott kutatóink külföldi társszerzőkkel nemzetközileg is a legrangosabb folyóiratokban publikálnak. A Pécsi Tudományegyetem 2016 januárjában Magyarországon elsőként intézményesítette a transzlációs medicinát, azóta pedig a Központ tevékenysége révén folyamatosan bővül az Egyetem kollaborációs lehetőségeinek köre. Az elmúlt években több mint 400 külföldi intézménnyel sikerült kutatási együttműködést kialakítani, ami a tudományos publikációk számának növekedésében is megmutatkozik: az Általános Orvostudományi Kar idén megjelent közel 300 közleményének 20%-a kötődik a Transzlációs Medicina Központhoz. A STAY ALIVE program egyik fontos célja a betegségekhez kapcsolódó adatgyűjtés megvalósítása. Továbbra is működik a heveny hasnyálmirigy gyulladásban szenvedő, az akut szívelégtelenségben szenvedő és az akut agyi történéses ún. stroke betegek regisztere. A regisztrált betegszámok folyamatosan nőnek. Az AKUT PANCREATITIS, a STROKE, a CARDIOMYOPATHIA, és az AKUT SZÍVELÉGTELENSÉG regiszterekben összesen több, mint négyezer beteg adatai találhatók. 2020-ban a klinikai vizsgálatok tovább futnak. A következő felnőttekben kialakuló akut pancreatitishez köthető klinikai vizsgálatok folynak: GOULASH, EASY, PREPAST vizsgálat, míg a gyermekkori akut pancreatitist az APPLE illetve PINEAPPLE vizsgálja multicentrikus (több centrumban zajló), országhatárokon átívelő összefogás keretein belül. Klinikai vizsgálataink és regisztereink adataiból az adatfeldolgozás elkezdődött. 17 orvoskolléga csatlakozott intézetünk csapatához klinikai kutatási tevékenységet végezni. A munkaterv szerint a munkacsoportokban végzett kutatómunka, oktatás és klinikai vizsgálatokban való részvétel mellett csoportos képzési programokat is indítottunk, a Transzlációs Medicina szak elindítása is folyamatban van a Pécsi Tudományegyetemen, így a TMK egyben képzési centrumként is működik. 2020-ban a már futó vizsgálatokba több orvostanhallgató diákkörösként kapcsolódott be,akikszámos előadással képviselték Központunkat a Kari TDK konferencián és több nemzetközi rendezvényen. Pályázatban a fő tudományos kérdéseket a KLINIKAI kutatócsoportok fogalmazták meg, az ALAPKUTATÁSI kutatócsoportok pedig olyan kutatási programokat terveztek, melyek különböző vegyületeket, gyógyszer támadáspontokat azonosítanak, a KLINIKAI kutatócsoportok pedig ezen anyagokra/mechanizmusokra terveztek klinikai vizsgálatokat.

Projekt aktualitások (2021.02.25.)

A GINOP STAY ALIVE program harmadik évében az alapkutatási projektek mind a kardiológia, mind a pankreatológia, mind a neurológia területén 2020-ban is folytatódtak, ezekből folyamatosan készülnek magas színvonalú publikációk. Továbbra is működik a heveny hasnyálmirigy gyulladásban szenvedő, az akut szívelégtelenségben szenvedő és az akut agyi történéses ún. stroke betegek regisztere. A regisztrált betegszámok folyamatosan nőnek: Az AKUT PANCREATITIS regiszterben jelenleg 2871, míg a STROKE regiszterben 1269, a CARDIOMYOPATHIA regiszterben 181, és az AKUT SZÍVELÉGTELENSÉG regiszterben 469 beteg adatai találhatók. A 2020-as évben a következő új, akut pancreatitishez köthető regisztereket indítottuk el: A Walled-Off Pancreas Necrosis (WOPN) regiszter: Az akut hasnyálmirigygyulladás után öt-hat héttel előfordulhat szövődményként pszeudociszta képződés, melynek következtében egy letokolt nekrotikus szövettömeg fejlődhet ki, ez az ún. fallal körbehatárolt hasnyálmirigy elhalásos folyamata. Ennek közelebbi megismerésére szolgáló regiszterünk a WOPN, Walled-Off Pancreas Necrosis. Ennek az első magyaroszági regiszterét alakítottuk ki.

A Pancreas Cyst Neoplasm (PCN) regiszter: pancreas cystosus neoplastikus térfoglalások (PCN) regiszter, melynek célja a PCN-nel kapcsolatos adatok, beleértve a diagnosztikát, különös hangsúlyt fektetve az endoszkópos ultrahangos (EUH) képalkotásra, valamint a kezeléssel és követéssel kapcsolatos információk részletes és átfogó gyűjtése. A pancreas cystosus daganatainak regiszteres adatgyűjtése hozzájárul a betegek komplex ellátásának javításához és a jelenleg is széleskörű klinikai pancreatológiai kutatás további bővítéséhez. A GINOP-2.3.2-15-2016-00048 Stay Alive projekt keretében közel 200 millió forint értékben került kialakításra a PTE KK. I.sz. Belgyógyászati Klinikán a Transzlációs Intervenciós Endoszkópos Központ (TIEK). A nemzetközi viszonylatban is kiemelkedő felszereltségű központban a legmodernebb endoszkópos ultrahangos eszközök mellett altatógép és intervenciós beavatkozásokat támogató röntgenberendezés is található. Ezáltal olyan súlyos kórképekben, mint például a nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás, a hosszan tartó nagyobb sebészeti beavatkozások helyett a betegeket kevésbé megterhelő endoszkópos beavatkozások is elérhetők. A COVID-19 pandémia miatt szükségessé vált Projektünk három hónappal való hosszabbítása. A világjárvány következtében az eredeti szakmai célok nem sérültek, emellett a feladatok átstrukturálása elkerülhetetlen volt. Ennek a munka-átcsoportosításnak következményeképp a betegek ágy melletti kikérdezése helyett a regiszterek, klinikai vizsgálatok adattisztítása, az adatok publikációkra való előkészítése került előtérbe. Mivel a hiteles információ a járvány idején életet menthet, ezért az Interdiszciplináris CORE Kutatócsoportunk munkájának bevonásával a járvány első hulláma alatt gyors segítséget nyújtottunk. A koronavírus járvány elindulásakor létrehoztuk a koronavírus elleni transzlációs lakosságtámogató akció- és kutatócsoportunkat (KETLAK). A KETLAK munkacsoportunk az első hullám idején szakmai elemzések elkészítésével alapvető tanácsadó szerepet töltött be az a járványügyi intézkedések meghozatalában. A koronavírus járvány során azóta is tudományosan megalapozott elemzésekkel segítjük döntéshozóinkat.